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細胞治療技術已經成為近年來最引人注目的領域之一，雖然國內細胞治療研究不斷取得重要成果，但仍存在一些會對細胞治療技術的臨床轉化產生負面影響的不規范現象，為此，生物谷特別推出了系列欄目“細胞治療怎么走？”今天為大家帶來《細胞治療未來展望》，供參考學習。

1. 癌癥免疫細胞治療

癌癥免疫療法是通過內源和外源方式克服免疫抑制。美國前總統卡特在2015年12宣布其接受4個月的PD1免疫檢查點抑制劑治療后，腦部的黑素瘤已經完全消失；且自美國5歲女孩Emily接受CAR-T療法后病情得到完全緩解之后，癌癥免疫療法已經被列為當年排位第一的科技進步，自此世界各大藥物和疾病研發巨頭也加強了在該領域的研究。下圖1中列出了國外參與免疫細胞治療（CAR-T、TCR-T）的部分公司

圖1. 國外參與免疫細胞治療（CAR-T、TCR-T）的部分公司

我國開展干細胞研究的公司比較多但是起步較晚，而且大都屬于臨床研究階段，還有非常大的研究空間。

CAR-T療法前景：

CAR-T技術是目前研究最為火熱的一種免疫細胞療法，本研究報告上下文中也詳細介紹了CAR-T臨床研究的具體的情況。在目前的國內外臨床研究進展中，美國的CAR-T臨床試驗數量穩居世界第一。來自賓夕法尼亞大學的Carl H. June 團隊在臨床上的CAR-T研究相對較為領先，其治療急性淋巴白血病的CD19的2期臨床結果將會在今年的7、8月份公布。美國在研項目中臨床項目仍然以CD19為主，在實體瘤方面大多扔處于I期，并且已公布的臨床結果并不理想。例如賓夕法尼亞大學用 mRNA 暫時表達 SS1 抗 mesothelin 的臨床 1 期實驗中， 雖然觀察到了腹水中癌細胞減少， 但是效果短暫， 很快病程就進一步惡化了。 這與初期研發采用了鼠源性抗體并產生了自身免疫有關。貝勒醫學院采用 2 代 CAR-T 以 HER2 靶點治療神經膠質瘤的 1 期臨床中， 16 個病人只有 1 個達到部分緩解（Partial response，PR）， 7 個病情穩定（ Stable disease， SD）。 貝勒醫學院以 GD2 為靶點治療神經膠質瘤 的早期研究中曾經有 3/11 的 病人達到短暫的完全緩解 （ Complete response, CR），但是具有共刺激因子的研究結果還需要觀察。

中國的CAR-T臨床療法數量僅次于美國，但是由于我國存在很多技術初創公司，信息不對外公開，加上我國細胞治療臨床實驗審批權下放在醫院一級、缺乏中心化查詢機構，還有技術來源不完全是醫院自主建立等原因，使得我國很多的臨床研究進展無法獲得。就目前已知的CAR-T療法臨床研究情況來看，西比曼、科濟生物、 博生吉、 雅科生物、 北大未名 等后發企業將目光同時瞄準了實體瘤和血液瘤：西比曼生物科技收購了 301 醫院 4個 CAR-T產品并擁有后續產品的優先權；科濟生物獨有的 GPC3 靶點治療肝癌和 EGFR治療神經膠質瘤； 雅科生物在同濟醫院和陸道培血液腫瘤中心進行 CD19 產品臨床試驗；博生吉在精囊腺癌中 MUC1靶點的 CAR-T 產品取得初步療效；北大未名生物研究所在安醫大二附院做 CD19臨床。

由于國內相關技術企業數量的增多和國外技術的嫁接等原因，CAR-T療法在國內的發展將會取得前所未有的進展。而且有可能會在某些地方趕超歐美國家。但是由于國內政策的缺失，當前實驗規范程度不夠，所以預期在海外獲批之后，國內才會跟進。

基因編輯輔助細胞治療

基因編輯技術指特異性剪切基因組DNA位點的技術。基因編輯特指在基因組上進行特定位點的剪切。基因編輯是指在基因組上剪切將基因編輯與傳統的暫時性表達的質粒區分開來，對特定位點剪切將基因編輯與隨機整合進入基因組的逆轉錄病毒區分開來。下圖2描述了基因編輯的步驟和預期達到的效果

圖2. 基因編輯的步驟和預期達到的效果

基因編輯的優勢在于特異性直接編輯基因組，具有可持續性和安全性。當前的基因編輯技術主要分為三種：ZFN、TALEN和CRISPR，它們的技術各具優勢，這三種技術的比較圖如下圖3：

圖3. ZFN、TALEN和CRISPR技術比較

基因編輯在臨床應用上仍然處于早期，主要應用仍然在科研領域。傳統上基因編輯技術主要用于缺失某種正常蛋白的的罕見病領域，例如Bluebird Bio在鐮刀血病中就是利用 MegaTAL 實現基因編輯。在過繼免疫細胞治療領域，CAR-T 與 TCR-T公司（ 例如Cellectis、 Adaptimmune）等都采用基因編輯敲除內在TCR 和MHC的方法制作通用細胞，另外敲除 CD52 也可以獲得對化療藥物的耐藥性。總的來說，雖然前景廣大，但是技術本身還處于臨床研究期，離大面積進入應用還有段距離。另一方面在科研領域，CRISPR對于研制基因敲除動物模型有重大幫助。由于采用廉價的核酸識別，而不是費時費力的設計結合蛋白，極大的降低了模式動物創制的成本。

TCR

T細胞受體（TCR）修飾的T細胞是當前過繼性細胞治療ACT技術中兩大最新的技術之一（另一項是CAR-T），實現了從基礎免疫學機制研究到臨床免疫治療應用的轉變。目前有三種使用效應T細胞的過繼細胞療法正朝著注冊審批的方向行進（圖4）。腫瘤浸潤性淋巴細胞（TILs）雖發展緩慢，但數十年來一直進步，近期一項針對轉移性黑色素瘤的國際III期隨機試驗已經開始。新近組建的Lion Biotechnologies公司正商業化應用TILs治療黑色素瘤和其他有T細胞浸潤的腫瘤。

與TILs相比，開發轉基因的方法克服對腫瘤特異性T細胞免疫耐受。這種方法通過轉導嵌合抗原受體（融合抗原結合域及T細胞信號結構域）或者TCR α/β異二聚體，使T細胞能夠重新高效的識別靶細胞。通過輸注能夠識別特異靶標的基因修飾T細胞，賦予免疫系統以新的非自然免疫活性。這種方法除了能像細胞毒性化療和靶向治療快速殺滅腫瘤外，還避免了疫苗和T細胞檢查點療法的延遲效應。

圖4：目前細胞治療的幾種途徑。通過修飾，使正常供體細胞的同種異體排異反應失活，同時使用抗腫瘤的CAR或TCR武裝它；或利用抗腫瘤分子武裝患者自體細胞。在實體腫瘤中，活檢標本可用來分離TILs并進行擴增。大多數情況下，病人在接受抗腫瘤淋巴細胞輸注前需要接受必要的預處理，并須謹慎處置治療引發的毒性。

除了極個別情況外，細胞療法的個性化指的是自體的、源于患者的T細胞。正因如此，過繼細胞治療的開發主要依賴于學術界與制藥行業的緊密合作。在這個模式中，學術界與工業界共存，前者開發和檢驗細胞工程技術的新思路，后者擴大和實現新方法在醫療健康領域中的影響力。這種學界和工業界的合作伙伴關系已經在全球的許多機構中出現，包括賓夕法尼亞大學與諾華，貝勒醫學院與Bluebird Bio、Celgene公司，紀念斯隆-凱特林癌癥中心、哈欽森弗萊德癌癥研究中心與Juno Therapeutics公司，國立癌癥研究所與Kite Pharma，西比曼與中國解放軍總醫院。總體來說，現在有數十家細胞治療領域的企業總投資達數十億美元。

這種合作關系的影響力仍不明確，學術界的學術自由與大型企業專注于價值相遇必將產生沖突，尋求校外的項目資金支持和知識產權的歸屬問題，將成為創造這個領域的學者與謀求獲得技術授權的制藥公司之間激烈爭論的話題。

2. 干細胞療法

機理研究與突破

在人體的發生發育過程中，胚胎和成年組織中可能存在著具有多向分化潛能的干細胞。胚胎干細胞來源于人或動物胚胎內的細胞團或原始生殖嵴的一種多能細胞。胚胎干細胞幾乎可以向所有的成年組織分化。

目前國內外近年來有關的干細胞治療主要有幾種疾病的臨床研究報道情況如下：

1).MSCs治療脊髓損傷

通過搜索國內外相關的臨床文獻可知，接受脊髓損傷的患者的實驗指標（ASIA觸覺評分、Frankel評分總體改善率、日常生活能力訓練評分）具有更高的低熱反應，與對照組相比差異有顯著性意義（P<0.05），說明間充質干細胞移植治療骨髓損傷有一定的療效并未發生嚴重并發癥，但是還需要高質量的隨機對照研究來證實間充質干細胞的安全性及有效性。

2). 治療重癥系統性紅斑狼瘡（SLE）

南京大學附屬鼓樓醫院在2009年通過治療結果首次證明了異體MSCs治療SLE安全有效。且病人在移植MSCs后9個月及12個月時有一定的復發率，提示可在移植后6個月給予重復輸注以維持疾病的長期緩解。

3). 干細胞治療急性植物抗宿主疾病

檢索有關MSCs預防HSCT后GVHD方面的臨床文獻，通過研究文獻試驗結果可知：MSCs未能降低急、慢性GVHD發生率；MSCs未參加原發病復發率及巨細胞病毒感染率；MSCs未改善病人總體生存率。MSCs可能對GVHD有一定的預防作用，但由于尚缺乏大樣本的RCT證據支持，MSCs對GVHD的預防作用尚不能作出最后結論。

4). 干細胞治療心肌梗死和缺血性心力衰竭

海軍總醫院與國內11所醫院及北科生物合作研究，進行了國內首個隨機、雙盲、安慰劑對照的 WJ-MSCs經冠狀動脈移植治療急性心肌梗死的臨床試驗，結果表明，WJ-MSCs治療急性心肌梗死是安全的，無免疫反應，可明顯縮小心肌梗死范圍，顯著提高心臟收縮功能，有效預防心肌梗死后心臟重構及心力衰竭發生，且另有證據表明，原始的 WJ-MSCs 確實遠較自體的成體干細胞更具旁/自分泌效應，更具增殖活力及分化潛能。另有試驗表明，干細胞治療缺血性心力衰竭與急性心肌梗死對于減小患者梗死面積、提高左心室射血功能具備著確切的安全性以及治療效果。

5). 干細胞治療中樞神經系統疾病

霍普金斯大學的研究人員 Karussis等人的對于干細胞的臨床研究結果表明干細胞具有定向遷移的能錄且較為安全，還發現骨髓間充質干細胞具有顯著的免疫調控功能。

劍橋大學間充質干細胞在該領域的研究實驗結果表明間充質干細胞治療前后沒有觀察到嚴重的不良事件，而且經間充質干細胞治療后患者的視力以及視覺誘發反應均有所改善，而且視神經區域增加。

日本札幌醫科大學的研究人員進行的間充質干細胞相關研究證明了間充質干細胞可以有效減少腦卒病灶；韓國亞洲大學的間充質干細胞臨床研究結果表明間充質干細胞在缺血性中風治療中安全有效。

6). 干細胞治療肝功能衰竭

通過查找相關臨床實驗資料可知，自體外周血干細胞治療可以成為肝移植前的過渡治療手段。

7). 干細胞治療糖尿病足

日本Kansai醫科大學的醫生和我國的科研人員對糖尿病足病患者的臨床治療，結果發現該治療手段使大多數患者達到了避免截肢或降低截肢平面的目的。目前我國采用自體骨髓干細胞移植治療下肢缺血的例數大約在8000例左右，從目前臨床上反饋的結果證明了這是一種非常安全的有效、值得推廣的技術。

8). 干細胞治療黃斑變性

在美國加利福利亞大學Stein眼科學院、 Wills眼科醫院、 Bascorn Palmer眼科學院展開的hESC-RPE細胞懸液移植多中心I／ II期臨床試驗中， 采用 ACT公司提供的hESC-RPE對干性AMD和Stargardt病患者進行視網膜下腔注射。實驗結果發現患者的癥狀得到了有效緩解。

干細胞研究進展：

隨著國際上多個發達國家和地區干細胞應用相關法規的頒布，干細胞產品的研發和在于疾病的應用研發也有了較好的成果和較大的突破。韓國在干細胞藥物領域的研發為世界矚目，下表1列出了近年來研制出的干細胞產品

表1. 近年來研制出的干細胞產品

目前國內外已獲批的干細胞產品如表2：

表2. 國內外已獲批的干細胞產品

干細胞治療產品安全性：

目前，干細胞的研究正在向臨床應用轉化，干細胞的安全性數據多來自一些干細胞的早期探索研究和 I、 II 期臨床試驗。總體來看，胚胎干細胞已經在動物試驗中發現，未經分化的胚胎干細胞移植后可以形成畸胎瘤；誘導多能干細胞已經被證明大約 20% 誘導多能干細胞后代會發生腫瘤，且其誘導過程中需使用反轉錄病毒，對臨床使用的安全性也需要驗證。應用于臨床治療的細胞資源需要同時符合幾個重要條件，即培養方便、可以在體外大量增殖，獲得的終末分化細胞需要具有功能，同時又具備較低的致瘤風險。然而到目前為止，無論是具備亞全能性的胚胎干細胞還是體細胞來源的誘導型多能性干細胞，直接進行體外分化，都無法同時滿足這些要求；異體造血干細胞最嚴重的不良反應是急慢性的移植物抗宿主病，會影響移植成功的患者的存活。間充質干細胞目前的臨床研究上沒有發現嚴重的不良反應；脂肪干細胞研究也未發現與移植有關的嚴重不良反應。從目前的研究結果和文獻來看，自體造血干細胞、間充質干細胞、神經干細胞、脂肪干細胞等成體干細胞移植，相對來說比較安全。

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