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近年來，隨著我國細胞免疫治療的發展，業內要求規范細胞免疫治療的呼聲日漸增多。細胞免疫治療是否安全、有效，一方面取決于細胞本身，這需要科學家對不同細胞進行深入細致的研究來確定；另一方面還取決于細胞制備環節，是否能保證制備出符合質量標準、未受污染的細胞制劑。因此加強免疫細胞制劑質量管理，對細胞免疫治療的臨床研究和應用尤其重要。由于免疫細胞制劑基本上都是小批量，絕大多數情況下都是個體制劑，制備機構也多為中小型單位，如何將 GMP 的基本原則與免疫細胞制劑制備有機結合是當前的重要課題。2015 年 4 月，中國醫藥生物技術協會啟動了《免疫細胞制劑制備質量管理自律規范》的起草工作，期間幾易其稿，組織大小研討會十余次，經反復修改后形成了最終的規范文本。規范的頒布，旨在對業內開展免疫細胞制劑制備給予指導，并為對機構開展免疫細胞制劑制備的能力進行評價提供依據。該規范提出了免疫細胞制劑制備應該遵守的基本原則，由于各個機構采用的工藝和制備細胞不同，機構應該采取相應的措施達到規范的要求并對機構所制備的制劑負全部責任；機構符合和達到該規范的要求，并不表示機構所制備的免疫細胞制劑就可以自行開展臨床研究或應用，機構應自覺遵守國家的有關法律法規。該規范在起草過程中，中國醫藥生物技術協會醫藥生物技術臨床應用專業委員會、英普樂孚生物技術（上海）有限公司、南京得康生物科技有限公司、北京希波醫學生物技術有限責任公司、上海市《臨床細胞治療技術平臺研究與應用示范》課題組等單位提供了大力支持，并得到了中國食品藥品檢定研究院孟淑芳研究員、中國醫學科學院腫瘤醫院張叔人研究員的悉心指導，在此一并致謝。

免疫細胞制劑制備質量管理自律規范

中國醫藥生物技術協會

目  錄

第一章  總則

第二章  質量管理體系

第三章  人員

第四章  場所及設施

第五章  設備

第六章  樣本及物料

第七章  工藝

第八章  檢測與放行

第九章  儲存與運輸

第十章  標識與追溯

第十一章  附則

第一章  總  則

第一條  為協助免疫細胞制劑制備機構（以下簡稱機構）在制備過程中避免污染、交叉污染、混淆及差錯，且保證免疫細胞制劑的安全性、生物學效應，參照《藥品生產質量管理規范》等相關規定和指導原則，制定本規范。

第二條  本規范所稱的免疫細胞是指人體組織來源（骨髓、外周血、胸腹水、臍帶血、淋巴結、腫瘤組織等）中獲得的用于以治療為目的免疫細胞。

第三條  本規范適用于免疫細胞制劑制備的所有階段。

第二章  質量管理體系

第四條  機構應建立與免疫細胞制劑相符的質量管理體系，并配備保證質量管理體系正常運行的對應條件。

第五條  質量管理體系應涵蓋影響免疫細胞制劑質量的所有因素，包括物料、免疫細胞制劑的制備、控制、放行、儲存和運輸的全過程，確保制備的免疫細胞制劑符合預定用途。

第六條  質量管理體系應建立完整的文件體系，包括質量手冊、管理文件、標準操作規程、記錄，確保系統的有效運行。如采用電子信息系統進行管理，制備機構應建立電子信息系統的設計、運行、使用、升級、變更等管理程序，并對其運行的準確性和完整性進行定期驗證。

第七條  質量管理體系應當包括對錯誤、意外事件、可疑不良事件、偏差、變更和投訴等進行調查、評估、文檔記錄及報告的程序和措施。

第三章  人  員

第八條  機構應配備與免疫細胞制劑制備相適應的人員，關鍵人員至少應包括機構負責人、制劑制備負責人、質量管理負責人和質量受權人。制劑制備負責人、質量管理負責人和質量受權人應具有與職責相關的專業知識（細胞生物學、微生物學、生物化學或醫藥等），同時應具有三年以上的相關工作經驗或接受過相應的專業培訓。制劑制備負責人與質量管理負責人、質量受權人不得相互兼任。

第九條  機構應配備專職質量管理負責人，且不得與制劑制備負責人相互兼任。質量管理負責人應當參與所有與質量有關的活動，負責審核和批準所有與本規范有關的文件。質量管理負責人不得將職責委托給質量受權人以外的人員。

第十條  機構應配備與其規模相適應的、經過培訓并獲得相應崗位資質的工作人員，僅執行其資質授權的職責，其學歷、經歷、資格證書、繼續教育與健康記錄，應予建檔保存。

第十一條  機構應當建立人員衛生操作規程，最大限度地降低人員對細胞制備造成污染的風險。人員衛生操作規程應當包括與健康、衛生習慣及人員著裝相關的內容。參觀人員和未經培訓的人員不得進入制備區和質控區。

第十二條  機構應當對工作人員健康進行管理，并建立健康檔案。人員上崗前應當接受健康檢查，合格者方可從事細胞制劑制備工作，以后每年至少進行一次健康檢查。

第十三條  機構應當采取適當措施，避免體表有傷口、患有傳染病或其他可能污染制劑疾病的人員從事細胞制備工作。員工患病康復后要求上崗，須到指定醫院體檢，合格后方可上崗。

第四章  場所及設施

第十四條  免疫細胞制劑制備場所的設計與建設應遵循物理隔離的建筑設計原則，以細胞制劑安全為核心，應能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯，同時確保人員工作環境的安全無害。制備場所的面積應能滿足機構開展細胞制劑制備各項功能的需要。

第十五條  免疫細胞制劑制備場所分為潔凈區及非潔凈區。潔凈區各功能區包括細胞制備區、細胞儲存區、質控區等，質控區應獨立于制備區。非潔凈區包括辦公室、資料檔案室、物料儲存室、氣體儲存室等，不應與潔凈區交叉過往。

第十六條  潔凈區應當根據制備流程及相應的潔凈度級別要求合理設計、布局和使用。潔凈區應以溫濕度、微粒、微生物、壓差為主要控制參數。靜態潔凈度達到不低于 C 級背景下的 A 級。質控區及其空調系統應單獨設立，潔凈度級別應與制備區要求一致。

第十七條  醫療廢棄物應有獨立的放置場所，其處理應按照《醫療廢棄物管理條例》的要求執行。

第十八條  感染性樣本與非感染性樣本的處理及制備場所應在獨立的物理空間。感染性樣本制備間建議采用正壓送風過濾后外排，不再回流循環，或采用負壓制劑室。污物傳遞直接通向污物活室。

第十九條  非臨床研究目的的工作不得與免疫細胞制劑制備間及設備共用。

第二十條  制備場所應設置門禁，以避免未授權人員進入。

第五章  設  備

第二十一條  設備的選型、安裝、改造和維護必須符合預定用途，且應不致對細胞制劑、環境及人員安全產生不良影響，應當盡可能降低產生污染、交叉污染、混淆和差錯的風險，并置于適當地點以便操作、清潔、維護，以及必要時進行的消毒或滅菌。

第二十二條  應當建立設備采購、安裝、使用、清潔、維護維修、校準等操作程序并保存相關記錄。經改造或重大維修的設備應當進行再確認，符合要求后方可用于制備。最近期間的使用記錄應置于各相關設備附近供查閱。

第二十三條  應當按照操作規程和校準計劃定期對制備和檢驗用衡器、量具、儀表、記錄和控制設備以及儀器進行校準和檢查，并保存相關記錄。校準的量程范圍應當涵蓋實際制備和檢驗的使用范圍。

第二十四條 感染性樣本與非感染性樣本的處理及制備所使用的設備不應交叉使用。

第六章  樣本及物料

第二十五條  免疫細胞制劑制備所用的物料是指制備及檢測過程中所使用的試劑耗材與細胞制劑直接接觸的包裝材料及外包裝材料。

第二十六條  免疫細胞制劑制備所用的樣本及物料應當符合相應的質量標準。進口物料應當符合國家相關的進口管理規定。

第二十七條  應當建立樣本及物料的操作規程，確保樣本及物料的正確標識、接收、檢驗、儲存、發放、使用和發運，防止污染、交叉污染、混淆和差錯。

第二十八條  樣本及物料接收應準確記錄，記錄應包括交貨單和包裝容器上所注樣本及物料的名稱，機構內部所用樣本及物料名稱和（或）代碼，接收日期，供應商和生產商（如不同）的名稱，供應商和生產商（如不同）標識的批號，質量報告，接收總量和包裝容器數量，接收后機構指定的批號或流水號，有關說明（如包裝狀況）。

第二十九條  樣本及物料的外包裝應當有標簽，并注明規定的信息，必要時還應當進行清潔，發現外包裝損壞或其他可能影響樣本及物料質量的情況應當向質量管理部門報告，并進行調查和記錄。

第三十條  樣本及物料應當根據其性質有序分批貯存和周轉，發放及發運應當符合先進先出和近效期先出的原則。

第三十一條  使用計算機化倉儲管理的，應當有相應操作規程，防止因系統故障、停機等特殊情況而造成樣本、物料和產品的混淆和差錯。使用完全計算機化倉儲管理系統進行的，物料等相關信息可不必以書面可讀的方式標出。

第三十二條  機構應建立物料的質量標準，并檢驗和放行。對生物活性的試劑，機構應有相應的措施確定效期和保存條件，并在效期內使用，并建立相應的程序驗證試劑的有效性。

第三十三條  物料供應商和樣本采集機構的確定及變更應當對其提供的物料和樣品進行檢測和質量評估，并經質量管理部門批準后方可采購和接收。

第三十四條  機構自制的試劑（如血漿、抗原等），應建立質量標準、編號及批號編制操作規程、制備記錄，并經檢驗合格后使用，每種物料均應當編制唯一的編號。

第三十五條  樣本的要求：

樣本包括人體組織來源的骨髓、外周血、胸腹水、臍帶血、淋巴結、腫瘤組織等，應按照如下要求進行接收：

（一）樣本的信息：來源、體積/重量、采集方式、采集時間、采集機構與人員，運輸方式、運輸時間；

（二）樣本的接收要求包括包裝完整、標簽完整清晰、樣本運輸方式和時間符合要求；

（三）樣本送達時應附細胞制備申請單，內容包括：

1．供者基本信息：姓名、性別、年齡、身份證號等必要信息；

2．供者的臨床醫學信息：既往史、現病史、臨床診斷、病理診斷；

3．實驗室檢測的結果：血常規及分類、病毒四項檢查（HIV、HCV、HBV、梅毒）、肝腎功能；

4．治療方案：細胞的種類、治療次數、回輸方式等；

5．知情同意書。

 

第三十六條  培養基的要求：

（一）免疫細胞體外擴增培養應避免使用異種、異體血清或血漿。所有成分應明確并符合無菌、低內毒素的質量標準。（二）若培養基中含有人的血液成分，如白蛋白等，應明確其來源、批號、質量檢定合格報告，并盡量采用國家已批準的可臨床應用產品。如上述成分未獲國家批準臨床應用，應參照國家對相應產品質控要點，提供質量標準，并對每批產品提供詳盡的質量檢定報告。

（三）培養基禁用 β-內酰胺類抗生素，應盡量避免使用其他類型抗生素。

第七章  工  藝

第三十七條  免疫細胞制劑的制備包括樣本的接收、細胞操作、包裝的全過程。免疫細胞制劑的制備應當按照經過驗證后批準的工藝規程和操作規程的要求進行，并有相關記錄，以確保細胞制劑達到規定的質量標準。

第三十八條  進行細胞制劑制備前，應再次確認細胞樣本符合接收的要求。在制備中使用的物料進行再次確認和核對，符合要求方可使用，并作相應記錄。

第三十九條  制備開始前應按照清場操作規程進行檢查，確保設備和制備場所沒有上批遺留的產品、文件或與本批產品制備無關的物料，設備處于已清潔及待用狀態。檢查結果應當有記錄。

第四十條  在感染性樣本的制備區內，操作人員應當穿戴該區域專用的防護服。

第四十一條  應當建立細胞制劑批號編制規程和確定收獲日期的操作規程。收獲日期應明確日期及時間。每批細胞制劑均應當編制唯一的批號。

第四十二條  每次制備結束后應當進行清場，確保設備和制備場所沒有遺留與本次制備有關的物料、產品和文件。

第四十三條  應當盡可能避免出現任何偏離工藝規程或操作規程的偏差。如出現偏差，應當按照偏差處理操作規程執行。

第四十四條  采用經過驗證或已知有效的清潔和去污染操作規程對環境、設備和器械進行清潔滅菌；必要時，應當對與物料直接接觸的設備表面的殘留物進行檢測。

第四十五條  細胞制劑制備過程所用試劑應按照產品說明進行使用。對未使用完畢的試劑，機構應有相應的措施確定效期和保存條件，并在效期內使用，并建立相應的程序驗證試劑的有效性。

第四十六條  包裝操作規程應當規定降低污染和交叉污染、混淆或差錯風險的措施。

第四十七條  包裝操作前，還應當檢查所領用的包裝材料正確無誤，核對待包裝產品和所用包裝材料的名稱、規格、數量、質量狀態，且與工藝規程相符。

第四十八條  細胞制劑分裝、封口后應當及時貼簽。同一操作空間不能同時有其他批次細胞存在，避免發生混淆或貼錯標簽等差錯。

第四十九條  因包裝過程產生異常情況而需要重新包裝細胞制劑的，必須經專門檢查、調查并由指定人員批準。重新包裝應當有詳細記錄。

第五十條  機構應留取每批細胞制劑樣本至少到療程治療結束后三個月。

第八章  檢測與放行

第五十一條  機構應具有免疫細胞制劑的檢測能力，并配備相關專業技術人員和設備，建立制劑質量控制檢測標準和操作規程，確立制劑質量檢驗和放行的操作規程。

第五十二條  質控標準檢測應參照現行版《中國藥典》生物制品相關規程，檢測項目至少包括內毒素檢測、無菌檢測、支原體檢測、細胞數量、效應細胞比率、細胞存活率、細胞表型等。

第五十三條  機構內部應在免疫細胞制劑制備過程中開展質量檢測，制劑的檢驗應當由機構負責人指定有資質的人員進行。機構可以委托有資質的第三方開展制劑的質量檢測。檢測結果應當有質量負責人或質量受權人審核。

第五十四條  對于機構用于質量檢驗的儀器設備的可靠性、準確性、精確性和運行狀態的監控應當有明確規定。

第五十五條  符合放行標準的免疫細胞制劑由質量管理負責人或質量受權人批準后方可放行。放行標準應包括：細胞免疫治療申請單、免疫細胞制劑制備記錄、免疫細胞制劑質量檢驗報告、免疫細胞制劑標簽、免疫細胞制劑包裝、免疫細胞制劑放行單等。

第五十六條  受到污染和（或）違反本規范所制造的免疫細胞制劑不得放行，并記錄；同時向質量管理負責人匯報。

第五十七條  僅細胞數量不符合放行標準的免疫細胞制劑在對細胞制劑的緊急醫療需求下，經主治醫生申請，機構質量負責人簽字同意后放行。

第九章  儲存與運輸

第五十八條  應建立儲存與運輸管理制度和標準操作規程，以防止細胞制劑與物料的混雜、混淆、變質、污染、交叉污染及任何對細胞制劑效用與完整性的不良影響，并防止不當的放行。

第五十九條  免疫細胞制劑應在特定的溫度下儲存，以保證細胞的活性及完整性。

（一）以液體狀態儲存的細胞制劑應當在特定的溫度范圍內儲存以維護存活率和功能，時間不應超過操作規程中規定的時限。

（二）凍存的細胞制劑應當在操作規程中規定的溫度范圍內儲存，此溫度范圍適用于細胞制劑和使用的冷凍保護液。

第六十條  細胞制劑與物料應分別儲存，感染性與非感染性應分別儲存。應當建立避免交叉污染和混淆的操作規程。

第六十一條  應有機制確保液氮凍存柜中的液氮水平得到持續的維護以保證細胞制劑保持在特定的溫度范圍內。

第六十二條  用于存放細胞制劑或試劑的儲存設備應有持續工作的報警系統。警報應當設置預警溫度和液氮水平，以保障有充分的時間處理細胞制劑。

第六十三條  如果工作人員不是一直在儲存設備的附近區域，在辦公區域合適的位置應建立能在異常情況向多個負責人和工作人員發出警告的報警系統。報警系統應當有聲音信號或者其他有效的通知方法。

第六十四條 機構應根據免疫細胞制劑的種類、制備程序、貯存條件、穩定性及包裝來制定其有效期。因故無法符合貯存條件時，應采取矯正措施并作記錄。

第六十五條 免疫細胞制劑運輸前，機構應檢驗并記錄其是否符合放行標準。運輸的條件應由質控負責人員核準并作記錄。

第六十六條 免疫細胞制劑在運輸過程中應建立相應的管理制度和操作規程，經確效后執行，并應做到以下要求：

（一）運輸過渡時間應當縮到最短；

（二）直接接觸細胞制劑的容器應放在另一個密封無泄漏的次級容器里；

（三）細胞樣本和制劑運輸至非毗鄰的機構應當放在由能抵御內容物泄漏、碰撞壓力、壓力改變、溫度改變、戳刺的材料制成的外部容器里進行運輸；

（四）要求溫度控制的細胞制劑和長時間轉移或運輸的細胞制劑應當在經驗證能維持在規定溫度范圍內的容器中進行轉移或運輸；

（五）運輸容器應當根據相關法律和管理規范中關于使用低溫材料和生物物質運輸的規定進行標注；

（六）細胞樣本和制劑的轉移和（或）運輸應當有隨同記錄，細胞樣本的隨同記錄包括供者、采集者的姓名、采集方式、時間及注意事項；細胞制劑的隨同信息應包括制備者、運輸者、檢測報告，未完成檢測項目應注明及接受者的名稱、地址、聯系方式等；

（七）感染性和非感染性細胞樣本或細胞制劑應分別置于獨立的容器中運輸。

第六十七條  免疫細胞制劑不應通過用于檢測金屬物體的X 射線裝置。如果檢查是必須的，容器內容物應當人工檢查。

第六十八條  轉移和運輸記錄應當能追溯免疫細胞制劑從一個機構到另一個機構的流轉過程。轉移和運輸記錄應當包括：免疫細胞制劑發放和接受的日期和時間、運輸過程中的任何延誤或其他的突發狀況引起的問題及相應的處置記錄。

第十章  標識與追溯

第六十九條  機構應建立一套完整的標識標簽系統和免疫細胞制劑編碼系統，以確保細胞制劑的辨識并防止制劑混雜，確保細胞制劑的唯一性和可追溯性。標注應當遵循相關法律和規范的要求。

第七十條  免疫細胞制劑的標識標簽系統包括對細胞制劑制備全過程樣本接收、制備、儲存、檢驗、發放、運輸和使用進行標注管理。在有追溯要求的情況下，實現細胞制劑的可追溯性。

第七十一條  免疫細胞制劑標簽的內容應包括供者姓名、細胞制劑名稱、批號、收獲日期及時間、規格（細胞數量/體積）、儲存條件、效期（精確時間）等。

第七十二條  免疫細胞制劑制備區標識包括但不限于功能間/區標識、狀態標識、警示標識等，避免發生混淆和差錯。免疫細胞制劑制備過程中使用的容器、設備或設施所用標識應當清晰明了。除在標識上使用文字說明外，還可采用不同的顏色區分被標識物的狀態（如感染性和非感染性等）。

第七十三條  標簽宜在細胞制劑制備負責人或指定人員審核并確認與已批準的標準模板保持一致性后，方可使用。用于不同細胞制劑的未使用的標簽庫存應當以受到控制管理的方式存放以避免錯誤。廢棄標簽必須銷毀。

第七十四條  標簽程序必須建立檢查體系，以防止將信息轉移到標簽時發生錯誤。標注程序中應逐項核對，以避免轉移信息到標簽上時出錯。輸入到容器標簽上的信息應當雙人復核。

第七十五條  標簽附在容器上時，應當確保容器上留有足夠的區域能夠檢查其中的內容物。從原容器分離之前，細胞制劑必須貼上新的標簽，隨后重新包裝進新的容器。標簽在各個階段都應當呈現在細胞制劑包裝上。

第七十六條  每份免疫細胞制劑必須編制唯一的編碼，通過它能追溯到供者來源以及該細胞制劑操作和最終處理的所有記錄，并建立相關程序能夠關聯新舊編碼。

（一）同一供者提供的樣本、血漿、組織等采集時必須使用相同的編碼及識別碼進行標識區分；

（二）如果同一供者來源的不同免疫細胞被合并，合并后的標識應能夠追蹤到原樣本和制劑。

第七十七條  細胞制劑容器只能貼加部分標簽的，容器上須至少貼上制劑的獨特數字或字母識別符，并附詳細產品信息說明單，其內容應包括完整產品信息，并以恰當的方式與該制劑一同保存。

第七十八條  機構將免疫細胞制劑運輸至臨床應用的醫療機構時或之前，應以書面方式告知其相關追溯的規定要求，將經植入、移植、輸入、轉移至接受者的細胞制劑，都記載于接受者的病歷或相關聯的記錄。

第十一章  附  則

第七十九條  本規范為機構開展免疫細胞制劑制備質量管理的基本要求。機構應當根據各自的實際情況（如經基因修飾的免疫細胞制劑的制備）確定是否還需要遵照其他的規范。

第八十條  出于標準的使用，本規范條款稱“應”時，指的是應當在任何時候都遵循這條標準。本規范條款稱“宜”時，指的是這是項推薦和建議的活動，同時也可能有其他有效的處理方案。本規范條款稱“可”時，是允許的意思，主要用來明細事宜。

第八十一條  本規范下列術語含義是：

靜態：是指所有細胞制備設備均已安裝就緒，但沒有制備活動且無操作人員在場的狀態。

供者：細胞制劑的細胞或組織所來源的個體。

標注：用于標識原始細胞制劑制備和其他任何制備細胞制劑的步驟，包括完成相關審查的步驟和貼附相應標簽的步驟。

放行：當符合特定標準時，將產品從隔離狀態或處理狀態中取出。

放行標準：細胞制劑離開制備機構的監控必須滿足的要求。

采集時間：細胞治療產品采集程序結束時的當天時間。

收獲日期：細胞培養過程中，當細胞數量、細胞表型或某種產物等達到一定的指標后，將細胞從培養容器中移出，去除培養基后加入適宜的保護液用于特定的目的，這個時間段稱為細胞收獲日期。

緊急醫療需求：在沒有細胞制劑治療的情況下，接受者有可能死亡或者有嚴重病情。

驗證：用檢查和客觀證據來確認能夠始終如一的達到特定的要求。一個流程可以通過客觀事實來驗證，即這個流程生產出的細胞制劑能夠滿足起初定義的規范。

感染性樣本：從感染性疾病患者采集的組織或細胞。

非感染性樣本：從健康個體或無感染性疾病患者采集的組織或細胞。

第八十二條  本規范自發布之日起實施。

 

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